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胶质母细胞瘤中异常的细胞间通讯促进攻击性和治疗抵抗

胶质母细胞瘤中一种令人惊讶的细胞间通讯方式促进了受体细胞的整体变化,包括攻击性、运动性和对辐射或化疗的抵抗力。

相悖的是,根据美国、俄罗斯和韩国研究所的一个小组的研究,这种信号中的发送细胞是正在经历程序化细胞死亡或凋亡的胶质母细胞瘤细胞。

垂死的癌细胞通过凋亡过程中诱导和释放的细胞外囊泡发送信号。这些小泡,即被称为外体的膜结合小泡,携带着改变受体胶质母细胞瘤细胞中RNA剪接的成分,这种改变的剪接促进了治疗抵抗和侵略性迁移。

这一机制因此成为治疗胶质母细胞瘤(一种原发性脑癌)的新疗法的可能靶点,该机制也可能适用于其他类型的癌症。

“在临床上,我们的数据可能为新型癌症治疗的RNA剪接事件或特定剪接因子的分子靶向提供理论依据,”发表在《癌细胞》杂志上的国际研究负责人、医学博士Ichiro Nakano说。这可能导致获得治疗抵抗力降低,以及癌细胞迁移减少。”

纳卡诺是伯明翰阿拉巴马大学的一名学术神经外科医生,从事脑肿瘤转化研究和临床脑肿瘤手术。他是UAB医学院神经外科教授,也是UAB综合癌症中心的高级科学家。

胶质母细胞瘤表现为侵袭性行为,生长突然,患者生存率低。随着癌细胞数量的迅速增加,大量的凋亡肿瘤细胞与邻近的增殖肿瘤细胞混合。凋亡细胞占肿瘤细胞总数的70%。

这种不寻常的细胞间通讯的发现始于一个简单的实验——将经过致命照射的人胶质母细胞瘤细胞(使其凋亡)和“健康的”胶质母细胞瘤细胞组合注射到小鼠异种移植模型中。与“健康”的胶质母细胞瘤细胞或单独照射的胶质母细胞瘤细胞相比,这种结合导致更具侵略性的肿瘤生长,如大脑扫描所见。联合治疗也更具抗药性。

UAB的研究人员和同事发现,诱导细胞凋亡后,胶质母细胞瘤细胞的外体数量显著增加,平均大小更大。

这些凋亡外体与“健康”的胶质母细胞瘤细胞结合后,在异种移植模型中显著增加肿瘤生长,并在台架实验中显著增加细胞活力。此外,尽管“健康”的胶质母细胞瘤细胞单独在异种移植中肿瘤和邻近正常组织之间有一个清晰的边界,但与凋亡外体共同注射的胶质母细胞瘤细胞侵入邻近的脑组织。非凋亡细胞释放的外体没有这些作用。

相关的Storiesroswell Park获得了1500多万美元的癌症研究补助金。该研究探讨了粪便移植是否能改善黑色素瘤患者的预后。U2C梦之队开发了新的药物组合来阻止乳腺癌的扩散。为了发现这些变化背后的机制,我们的研究团队研究人员观察了凋亡外体的内部。囊泡富含剪接体蛋白和几个u-snrnas,这是从前信使RNA中去除内含子的细胞机制的一部分。

这些通常局限于细胞的细胞核;但是Nakano团队发现,当胶质母细胞瘤细胞发生凋亡时,剪接体蛋白被从细胞核运输到细胞胞浆,在那里它们可以被包装成囊泡释放。

胶质母细胞瘤细胞亚型包括原神经亚型和间充质亚型。最近的数据表明,在治疗后,胶质母细胞瘤细胞从侵袭性较低的原神经亚型转变为更具攻击性和抗治疗性的间充质亚型。研究人员发现,凋亡的外体在受体细胞中诱导了大量的交替RNA剪接,类似于间充质胶质母细胞瘤亚型中发现的剪接模式。

部分原因是剪接因子RBM11,它被包裹在囊泡中。研究人员发现,外源性RBM11导致受体细胞内内源性RBM11上调,并激活糖酵解。RBM11的过度表达增加了胶质母细胞瘤细胞的迁移。

他们还发现,RBM11改变了RNA的剪接,产生了一种促进DNA修复的蛋白质cyclind1亚型和一种具有显著高抗凋亡活性的蛋白mdm4亚型。这些变化可以使细胞更抗治疗。

对肿瘤基因组图谱数据库的检查表明,这两种亚型的高表达与胶质母细胞瘤患者预后不良有关。

最后,Nakano领导的研究小组观察了配对的胶质母细胞瘤标本,这些标本来自于配对患者的原发性和复发性肿瘤。在43对匹配样本中的大多数,复发性胶质母细胞瘤的RBM11蛋白水平明显高于原发性未经治疗的肿瘤。在另外两组患者中,他们发现较高的RBM11水平与胶质瘤患者术后生存率低相关。

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